炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，目前常规治疗方法有营养疗法、药物疗法、免疫制剂疗法、外科手术等。。到目前为止，该病病因和发病机制尚未完全阐明，治疗缺乏特异性，没有治愈的方法，导致部分顽固性患者病程迁延，反复发作，局部(癌变、大出血、肠穿孔等)和全身(多器官累及)并发症增多，严重危害患者的健康。IBD对社会的影响也非常大，因为它可以发生于幼年而且容易终生不愈，影响患者的生长发育、出现心理问题及失去教育和工作机会，糖皮质激素或免疫抑制药物等治疗会导致继发性的健康问题，外科手术可能导致并发症如肠功能紊乱。因此必须寻找新的更加特异的治疗方法。

由于血液中性粒细胞和单核细胞激活在IBD发病中起重要作用，因此，对常规药物治疗无法控制的顽固性IBD患者，选择性吸附粒细胞和单核细胞(granulocytesandmonocytesabsorption，GMA)就成为一种新尝试，即选择性白细胞吸附疗法，采用体外血液净化的方法，通过吸附性血液净化器(Adacolumn，安德康)去除血液白细胞中的粒细胞和单核细胞，激活体内抗炎性反应，达到缓解和改善症状的目的。该方法最早在日本应用，并取得一定疗效，目前已逐渐被英国、希腊、瑞士、德国、澳大利亚、美国、加拿大等接受并开始研究应用。医院也应用该方法治疗顽固性溃疡性结肠炎及伴有坏疸性脓皮病的患者，取得了临床缓解。

1发展史

就有人尝试用离心式的血液分离法进行淋巴细胞血浆提取术，但因耗费大量血浆及金钱，未能进一步推广。几年后，Brick等对装置进行多次改良，

最终形成了以调节转速而特异性除去T淋巴细胞血浆分离仪。Brick等将此方法命名为Tlymphocyteaph—eresis。由于其并非仅淋巴细胞被分离，因而正确命名应为白细胞分离法(1eukocytapheresis，LCAP)。Brick改良后的方法对克罗恩病明显有效，但因出现较多深静脉通路和贫血的并发症，最终不能被临床所接受。20世纪80年代末，人们发明了白细胞吸附滤过器分离法取代离心法。该方法可以高于离心法4倍吸附外周血白细胞，而不吸附红细胞，治疗后外周血细胞成分也很快达到平衡状态。通过滤过、吸附等方法去除外周血中的白细胞(包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)，以减轻致炎细胞及其释放的物质对机体的免疫攻击，在难治性免疫紊乱治疗中发挥重要作用。

2作用机制

目前IBD的发病机制仍不明确，但常伴有循环中活化粒、单核巨噬细胞(granulocytesandmonocytes／macrophage，GM)及相关的促炎因子增加，以及体内循环免疫复合物水平的升高。因此，去除部分白细胞可能对缓解病情有利。Adacolumn选择性白细胞吸附疗法是一种新型血液净化技术，即通过滤过、吸附等方法去除外周血中的白细胞(包括中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞)，以减轻致炎细胞及其释放的物质对机体的免疫攻击，达到保护器官的目的。目前，大多数研究认为Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在IBD治疗中有较好的应用价值。Adacolumn选择性白细胞吸附疗法可提高IBD治疗的临床缓解率，延长临床缓解时间、降低复发率、促进黏膜愈合，此外并发症的发生率较低，有较高的安全性。近年来不断有研究探讨其在炎症肠病治疗中的作用机制。

2．1减少白细胞，抑制炎症反应白细胞分离术不仅可减少循环中炎性白细胞数量并减轻其在肠黏膜的浸润，还可降低循环和肠道黏膜中各种促炎因子水

平，并提高抗炎因子水平，直接抑制炎症反应，从而起到治疗作用。

1)选择性减少炎性白细胞的数目。炎症性肠病和其他自主免疫性疾病一样，常伴有外周血激活的GM水平的增高，且其活性升高、寿命延长。早在年就有人发现中性粒细胞肠黏膜的浸润水平也与肠道炎症相关。这些外侵入黏膜组织的GM释放的降解蛋白酶、活性氧衍生物及促炎因子可引起广泛的黏膜损伤。Adacolumn选择性白细胞吸附疗法的吸附柱为双乙酸盐纤维素珠(G一1)，可选择性吸附血浆中的IgG片段和免疫复合物，进而激活补体片段C3a、C5a、C3bi等，在吸附器内发生释放活性氧等出现与炎性局部类似性的炎症反应，而中性粒细胞与单核细胞与IgG和免疫复合物相遇后，会暴露Fc结合位点，与循

环中C3bi相结合，从而结合到IgG和免疫复合物上。单核细胞有两种主要表型：经典型CD14highCD16一和促炎型CD14+CD16+。CD14+CD16+的促炎作用表现在可释放大量肿瘤坏死因子TNF—or．、白细胞介素IL—l2等促炎因子而产生较少的IL—l0等抗炎因子。研究表明Adacolumn选择性白细胞吸附疗法中吸附柱可能通过选择性去除C+CD16+单核细胞发挥抗炎作用。

2)抑制炎性白细胞的浸润。研究发现Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗后患者体内的白细胞L选择素(LCAM．1，CD62L)表达水平下降。因此，Adacolumn选择性白细胞吸附疗法下调L—selectin在白细胞中的表达，从而在初阶段影响细胞与血管内皮黏附，达到抑制白细胞迁移的作用。CX3CL1／CX3CR1信号与白细胞的趋化和黏附功能密切相关，在包括IBD在内的多种炎症性疾病中发挥重要作用。然而促炎型CD14+CD16+单核细胞中CX3CR1表达恰恰高于经典型CD14一CD16+。Takeda等发现Adacolumn选择性白细胞吸附疗法可选择性除CX3／CR1单核细胞，可能在一定程度上与抑制促炎型单细胞的趋化与黏附作用。

3)影响相关细胞因子。大量研究表明Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在降低IBD循环中促炎因子水平、提高抗炎因子水平中有显著作用，且其对黏膜中细胞因子也有影响。据研究经Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗后循环中可溶性TNF—受体I和TNF一受体Ⅱ水平升高，而它们可与膜受体竞争性结合TNF—阻断其后续促炎作用。局部炎细胞生内皮素一1(edothelin一1，ET一1)可能通过加强血管收缩引起肠道缺血从而加重肠道炎症。Nakamura等发现Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗后ET一1水平明显下降。IL—I受体拮抗剂(IL—lra)在抑制黏膜炎症中起重要作用，而肝细胞生长因子(HGF)可促进黏膜上皮再生从而在溃疡愈合中发挥作用。有研究发现人全血细胞与Adacolumn白细胞分离术介质共孵化60min后可产生大量IL—lra和HGF，对促进黏膜愈合起到一定作用。Muratov叫等发现Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗后有临床应答的患者黏

膜活检组织中干扰素(IFN)1阳性的T细胞消失或下降。Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在调节循环和黏膜水平中的抗炎因子和促炎因子中起到重要作用，而其中相关的分子生物学机制尚不十分明了。Ao．ki．“等发现Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗后粒细胞Toll样受体TLR)2的表达下调，已知不适当的TLR信号可促进IL一8、IL—l6和1型干扰素(IFN一1)的过表达而导致强炎症反应。Yagi等通过基因芯片分析Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗后致外周血单个核细胞(peripheralbloodmonomuclearcell，PBMC)表达模式的变化，发现治疗后包括IL一8、IL一6、IL一1B、TNF一、IFN—l在内的促炎因子的基因表达下降，而IL一10、转化生长因子(TGF)B和IL—lra等抗炎因子的基因表达上升。

2．2动员骨髓细胞Adacolumn选择性白细胞吸附疗法具有动员骨髓中多种细胞的作用：通过促进骨髓中致炎作用相对低的原始粒细胞和单核细胞的释放，更新并补充循环中的白细胞；同时，Adacolumn选择性白细胞吸附疗法还动员骨髓来源的血管内皮祖细胞(endothelialprogenitorceil，EPC)，促进黏膜修复。

1)促进循环中白细胞的更新。Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗过程中循环中白细胞短暂减少后可迅速恢复，可能是网状内皮系统中原始白细胞取

代了活化的成熟白细胞，可能是由于在选择性去除白细胞时，由于细胞凋亡加速，仍存留在循环中的粒细胞凋亡加速。研究发现Adaeolumn治疗去除的粒细胞多为外周血中CD10(+)成熟的粒细胞，治疗后外周血出现了骨髓来源的CDIO(一)未成熟的原始粒细胞，而后者的致炎作用明显低于前者，表明Adacolumn选择性白细胞吸附疗法可通过促进骨髓中粒细胞迁移至外周血而发挥治疗作用。

2)促进黏膜愈合。已知EPC在重内皮化和组织修复中起重要作用，研究发现IBD患者循环中EPC较健康对照组显著下降，EPC凋亡增加可能是原因所在，因此IBD患者黏膜修复障碍可能与之相关。动物实验证实Cellsorba治疗后循环中EPC数量增加，其可能迁移至局部促进黏膜修复，但在体内实验中该治疗的作用有待于进一步证实。

3临床应用

3．1Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在溃疡性结肠炎治疗中的作用到目前为止，诸多病例报道、临床公开实验等评估了Adacolumn选择性白细胞吸附疗

法治疗溃疡性结肠炎的可行性、安全性和有效性。随着其有效性和安全性得到广泛的认识，Adacolumn选择性白细胞吸附疗法对溃疡性结肠炎的临床适应证

也得到拓展。由重度溃疡性结肠炎拓展到轻一中度溃疡性结肠炎，由激素抵抗或者依赖的患者拓展到未使用激素患者，由成人拓展到儿童。年，Shimoyama等首次报道了使用Adacolann选择性白细胞吸附疗法进行粒细胞和单核细胞吸附分离治疗中重度活动期溃疡性结肠炎的公开临床试验。在日本1个医疗中心共有例溃疡性结肠炎患者被纳入该研究，分为Adacolumn组53例和药物组52例。患者均接受了5次选择性白细胞吸附疗法，每次持续60min，流速为30ml／min，连续5周；与此同时，药物组接受泼尼松龙治疗，平均(24．4±3．6)mg／d。在治疗后第7周，Adacolumn组58．5％(31／53)的患者对Adacolumn选择性白细胞吸附疗法有反应，临床缓解11例，明显改善20例；药物组泼尼松龙的剂量减至(14．2±2．25)mg／d，44．2％(23／52)的患者有反

应，7例明显缓解，16例有效。Adacolumn组仅5例患者出现8起不严重的不良反应，而药物治疗组24例患者累计出现40起不良反应。提示选择性白细胞吸附疗法治疗可减少溃疡性结肠炎患者的激素剂量、缩短达到缓解的时间及推迟复发，且副作用小。大量病例报道和病例分析显示，Adacolumn选择性白细胞吸附疗法不论是对传统治疗无效的还是激素依赖的溃疡性结肠炎患者、轻中度的还是重度的溃疡性结肠炎患者均有较好的效果。Hanai等对3l例严重激素抵抗的溃疡性结肠炎患者和8例未使用过激素的患者进行Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗。溃疡性结肠炎患者接受基本治疗的过程(每周1次，共5次)后，间隔1周再进行5次，CAI≥15的患者在前3周每周进行2次，最多11次。在第12周，81％糖皮质激素抵抗患者(平均CAI=3)和88％未使用过激素者(平均CAI：1)临床症状明显减轻。在7例患者中有11起较轻的不良反应，但无人因此而中

断治疗。有4例激素耐药患者(包括1例巨结肠、1例在治过程中穿孔)进行结肠切除治疗，证实Adacolumn选择性白细胞吸附疗法可明显降低溃疡性结肠炎患者的UC患者的结肠切除率。在1年后，32例对治疗有效的患者有26例保持病情缓解，其中20例一直服用硫唑嘌呤和硫嘌呤，7例接受了进一步的两周1次的分离术治疗，剩余患者继续服用美沙拉嗪。Hanai等通过比较还发现，对Adacolumn选择性白细胞吸附疗法对于未用激素的患者起效速度更快，因而建议对于中重度UC患者疗程为5次，但对于病程长、病情严重的患者可能需要增Adacolumn白细胞分离术次数。有报道对20例平均CAI为8．6的未使用过激素的溃疡性结肠炎患者使用Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗，在5周连续治疗后，每例患者最多接受10次的选择性白细胞吸附疗法。在最后1次治疗后共有17例(85％)患者达到临床缓解且CAI保持在

3。仅有2起不良反应(自限性头痛)在2例患者接受分离术治疗期间发生。研究发现使用Adacolumn选择性白细胞吸附疗法可减少早期轻度或中度活动度的溃疡性结肠炎患者激素使用量，尤其是尚未使用激素的患者大部分均可经治疗受益而免于使用激素。Tanaka等对Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在中重度未使用过激素的溃疡性结肠炎患者和激素依赖患者中进行了比较。研究包括l7例未使用过激素者和l2例激素依赖者。在接受5～l0周的每周1次治疗后，发现在最后1次分离术后％未使用激素的患者和58．3％激素依赖性患者得以缓解，所有未使用激素的患者中有效者的平均缓解时间为11．6～15．4个月。随机抽取10例患者进行组织学检查，显示出缓解患者肠黏膜中性粒细胞显著减少。对激素依赖性和复发的溃疡性结肠炎患者，AdaCO1Hmn选择性白细胞吸附疗法治疗同样有效。某研究包含了20例激素抵抗的溃疡性结肠炎患者、10例激素依赖者、14例停激素复发者，在接受了5次分离术后，CAI≤4视为缓解，而下降≥3最终评分在4以上的视为有效。在激素抵抗患者中，有45％得以缓解，15％临床有效，初始CA1≥12的重症患者效果反而不明显。在激素依赖的患者中，有60％0缓解，30％有效，并且在90％患者中激素用量明显下调。

Adaeolumn选择性白细胞吸附疗法在溃疡性结肠炎中治疗作用不仅限于成人，对儿童患者也具有同样的治疗效果。Tomomasa等”就Adaeolumn分离术对儿童溃疡性结肠炎患者的有效性及安全性做了回顾性研究，12例难治性的溃疡性结肠炎患儿(12．2±3．1岁)连续接受治疗5～10周，8例患者病情得到缓解。其中4例缓解时间达(22．8±18．1)个月，且无明显不良反应。在另一报道中，4例溃疡性结肠炎患JL(11～17岁)接受每周1次，连续用5次的Adaeolumn选择性白细胞吸附疗法治疗，其中3例全结肠炎、1例溃疡性直肠炎，2例激素抵抗、2例激素依赖。研究显示2例患者在应用2次治疗后显著有效，但有持续的便血。另外1例患者无效而最终采用全结肠切除术。初步结论是：Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在激素治疗反应不佳的儿童中疗效较好。

最初的每周1次的治疗方案，治疗溃疡性结肠炎的有效率为70％，但3～4周时间才能达到缓解，诸多研究改进了Adacolumn选择性白细胞吸附疗法应用时间和次数，旨在寻求更佳的治疗方案，以缩短治疗时问和减少费用。由Sakuraba进行的对20例活动期溃疡性结肠炎的非盲性研究中，发现每周2～3次的Adaeolumn选择性白细胞吸附疗法加强疗法比每周1次的常规疗法更快速地诱导临床缓解(7．5～22．5d)。不但没伴有严重不良反应，还可以缩短住院时问、提高患者的生活质量。另有研究对每周1次的常规疗法和在最初2周应用每周3次的加强疗法进行比较。将30例中度活动期溃疡性结肠炎患者随机分配，分别接受常规方案和加强方案治疗，共10次。结果发现，诱导缓解率在两组中分别是66．7％和80％(P=0．05)；而达到缓解所用的时间分别为27．2d和l0．7d(P=0．04)；不良反应在两组中差异不大。从而认为Adacolumn加强疗法对于活动性溃疡性结肠炎是有效的、安全的，可以快速诱导缓锯，而成为一种较传统每周1次的治疗更理想的治疗方法。医院采用每3天1次的强化疗法治疗顽固性溃疡性结肠炎及伴有坏疸性脓皮病的患者，治疗10次后，溃疡性结肠炎达到缓解，坏疸性脓皮病逐渐恢复正常。

3．2Adacolumn选择性白细胞吸附疗法在克罗恩病治疗中的作用Adacolumn选择性白细胞吸附疗法对克罗恩病治疗中的作用在同样公开的临床试验中得以证实。年，Matsui等。。在7例传统药物治疗无效的活动期CD患者中进行Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗。每位患者进行每周1次Adacolumn选

择性白细胞吸附疗法，以30mlfmin的流速灌注60rain，共进行5～6次。在最后一次治疗后1周，克罗恩病缓解指数(CDAI)从．7±50．4下降到．4-4-

8．4(P0．01)。其中5例有明显效果。5例有效者仅伴有轻度的可以忍受的不良反应，且在辅助应用传统药物或者每月进行每月1次的维持治疗后能够保

持病情缓解达1年以上。有效者普遍为年轻、病情短、以大肠炎为主要损害者。由于这些患者之前均经传统治疗失败，故认为Adacolumn选择性白细胞吸附疗法可能是一种有效的非药理性的辅助疗法，但仍需进一步的探索研究。

之后Kusaka等也评估了Adacolumn选择性白细胞吸附疗法对活动性的、对传统治疗抵抗的克罗恩病患者的作用。6例患者的CADI在～之间，且至少已经应用传统药物治疗(包括肠道营养)达2周以上。在接受5次治疗后，CDAI下降50分的患者再接受第二个系列的5次治疗。在第7周，经第一个系列治疗后CDAI自。2±36．2下降到．54-16．6(P0．02)。有3例患者对治疗有反应，1例得以缓解，强化或者维持治疗阶段影像学检查均未发现病情恶化。

在一个小型研究中，对l8例活动性(CDAI～)的对硫唑嘌呤或英夫利昔抗无效且对激素依赖(至少服用10mg／d泼尼松龙6个月)的克罗恩病患者接受了每周1次，连续5周的强化诱导治疗和随着每月1次的维持治疗。在强化治疗的后期，50％的患者达到临床缓解。只有达到临床缓解的患者显示出CRP和血沉的显著下降，内镜表现改善明显，并且可以完全停用激素。在Domenech的一项研究中，纳入了12例对激素依赖的活动性克罗恩患者(CADI)，接受常规Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗。其中8例患者为非狭窄型非穿孔型的克罗恩病，4例为穿孔型克罗恩病，对免疫抑制剂无效或生物制剂无效。在最后分析时共剩10例患者，70％达到缓解(CDAI)。最初，所有患者均服用60mg／d的泼尼松进行治疗，7天后进行每周1次的Adacolumn选择性白细胞吸附疗法治疗，在临床症状明显改善的基础上，激素用量减至每周10mg／d，直至6周停药。有效伴有CRP和血沉明显下降，但只有1例患者在随访中维持时间长达12个月。

4Adacolumn选择性白细胞吸附疗法应用中的有关问题尽管选择性白细胞吸附疗法属于血液净化疗法，但与血液透析等体外循环方法相比，因其血液流速低(30ml／min)、循环时间短(1h)、不需要动静脉内瘘等特点，具有很高的安全性。该治疗配有专门设备，操作简单方便，消化内科的医护人员经过培训，即可独立完成。但以下问题需要注意。

1)治疗周期。每周治疗1～2次，治疗5次为1个疗程，建议使用1～2个疗程。治疗期间不限制常规药物治疗。

2)明确适应证和禁忌证，严格筛选患者，获得知情同意，充分进行治疗前的培训、评估风险并制定相应应急预案。对治疗操作的护士进行系统培训，熟悉治疗准备、治疗循环及治疗后的回血过程。在实际开展治疗中，由专门护士负责监督、处理突发事件等。在治疗后，与患者建立随访关系，密切







































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